核酸医薬品TDM-812の動向を解説する！

いつもお世話になっております！

今日は３Dマトリックスが国立がんセンターと共同開発しているトリプルネガティブ乳がん治療薬「ＴＤＭ－８１２」について整理したいと思います。

 

ＴＤＭ－８１２はこんなお薬だ！

ＴＤＭ－８１２は、治療効果が見られなかったり、治療の効果が弱まっている「トリプルネガティブ乳がん」を適応とする「核酸医薬品」。

核酸医薬品は次世代の医薬品として注目を集めているもので、ＤＮＡやＲＮＡを用いたお薬です。

 

例えば、がん細胞さん。

 

ＤＮＡやＲＮＡを使って身体に悪いたんぱく質をポコポコ作ったり、がん細胞を守ったりしていました。

今までの低分子医薬品といわれるお薬は、このたんぱく質を標的とするもの。

一方の核酸医薬品はＤＮＡやＲＮＡに作用して、そもそも悪いたんぱく質が作られないようにしたり、がん細胞の防御機能を弱めたりしちゃいます。

 

今回、国立のがんセンターが発見した遺伝子「ＲＰＮ２」。

がん細胞に特異的に発現する遺伝子で、抗がん剤を細胞の外に排出していることが分かりました。

また「ＲＰＮ２」は、がん細胞をポコポコ生み出すがんの親玉「がん幹細胞」を作り出す役割も担っていたのです。

 

それなら「ＲＰＮ２」を抑制してやればいいじゃない？

ってことで、がんセンターはこのＲＰＮ２の発現を抑えて、乳がんの幹細胞をやっつける核酸（ｓｉＲＮＡ）を開発したというわけ。

 

ただ一つ大きな問題が。

それは核酸は体内で分解されやすいってこと。

薬効が発揮される前に簡単に吸収されちゃいます。

そこで核酸の分解を防いで、がん細胞に核酸を効率的に届けるためのＤＤＳ（ドラッグ・デリバリー・システム）に３Ｄマトリックスのペプチドが採用されました。

 

「Ａ６Ｋ」という自己組織化ペプチドです。

がんセンターのＲＮＡと「Ａ６Ｋ」を混ぜてやると、うまくくっついて複合体を形成してくれます。

なんでかというと、ＲＮＡはマイナスの電荷を帯びていて、「Ａ６Ｋ」はプラスの電荷を帯びているから。

 

お互いに引かれあうＲＮＡとＡ６Ｋ……。

 

下のようなナノチューブ構造の「Ａ６Ｋ」に「ｓｉＲＮＡ」が付着した複合体（ＴＤＭ－８１２）にすることで、生体内でｓｉＲＮＡが分解されにくくなるとともに、がん細胞へのｓｉＲＮＡの取り込みが促進されます。

【出典：TDM-812説明資料】

分解抵抗性が高まっているのは、下記のデータを見れば一目瞭然。

下の白くなってるのがｓｉＲＮＡ。

ｓｉＲＮＡ単独だと一時間も持たずに分解されていますが、Ａ６Ｋとの複合体（ＴＤＭ－８１２）だと、消えずに安定化していることが分かります。

動物モデルによると１１日間、分解されることなく体内に留まっていたそうな。

【出典】３Ｄマトリックス２０１６年４月期上半期決算説明資料

このように安定化することで、ＲＮＡが分解されることなくしっかりがん細胞に到達してくれるわけです。

 

また、これが良いのが製剤化のコストも安いだろうってことが容易に想像できること。

なんてったって「Ａ６Ｋ」に「ｓｉＲＮＡ」を混ぜ合わせるだけで、あとは勝手に複合体を形成してくれるので。

製薬企業に買ってもらうにはコストも大事。

製剤化が簡単っていうのは大きな利点じゃないでしょうか。

 

同じくＤＤＳ技術を持つ会社として、ナノキャリアがあります。

ナノキャリアの技術「ナノミセル」では、抗がん剤のシスプラチンの半減期が通常では３０分のところ、ミセル化によって１００時間以上まで延長することに成功しています。

３Ｄマトリックスがいう１１日間が半減期のことを言っているのか、完全に消えたことを言っているのか分かりませんが、同等程度の徐放性はありそう。

 

もちろん、３ＤマトリックスのＤＤＳが適応できるのはプラスの電荷を帯びているＲＮＡ等、限定的。

幅広く既存の抗がん剤までミセル化できるっていう点では、ナノミセルも素晴らしい技術だと思います。

２兆円という巨大ＤＤＳ市場。

マトちゃんレベルの会社が全部を取りに行く必要はありません。

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では動物実験の結果を見てみよう！

気になるＴＤＭ－８１２の効果はどのくらいあるのか。

それはヒトで行う治験で明らかになってくるわけですが、ひとまず結果を推測するために動物実験の結果を見てみましょう。

下記はがんを移植したネズミさんにＴＤＭー８１２を投与したもの。

【出典：３Ｄマトリックス決算説明資料】

 

なんにもしなかった場合はガンがどんどん大きくなっていますが、８１２を投与すると１回投与しただけで癌は縮小。

一週間後には完全に消失しています。

 

こりゃスゲー！！

 

 

ってなりますが、この試験はあくまでも実験的なもの。

そしてそんなに驚くべき結果でもないです。

動物実験でヒトのがん細胞をマウスに移植して実験するケースはよくありますが、同じようにヒトに効くかというと別問題と認識しています（もちろん、ド素人の認識ですが……）。

 

あくまでも移植したがんってマウスにとっては異物なんですよね。

追い出せ追い出せ効果が強く働いたり、いくらがんが全盛期のマイクタイソンみたいなやつだったとしても、今まで暮らしてきた学校から全然違うところに転校したら、がんだって気弱になっちゃうよなぁみたいな話で（……）。

 

ですので、ヒトのがん細胞をマウスに移植した異種移植モデルでは、ちょっとしたきっかけでがんが消えてしまうこともあります（がんの消失や縮小は薬の投与との因果関係を正確に反映したものではないと思っています。ド素人考えですが）。

「臨床の結果を必ずしも予測できない」という声はしばしば聞かれるところです。

 

一言でいうと、ネズミさんでは大成功したのに 、ヒトでは全然効かなかったってことは普通にあるぞってこと。

なので、個人的には「（ヒトの腫瘍を移植した）マウスのガンが完全に消えた！」って話を聞いても過剰反応しないようにしています（オンコの悪口じゃないよ）。

 

それよりも注目は次のグラフです。

【出典：３Ｄマトリックス決算説明資料】

３Ｄマトリックスはネズミさんの実験に成功し、次にイヌで実験をしました。

これがネズミさんのケースよりも期待できるのが、乳がんが自然発症したイヌを用いた実験だということです。

ネズミよりも人間に近く、さらに自然発症したイヌ。

そしてがんセンターの落合先生によると「イヌの腫瘍でもヒトの腫瘍と同様にＲＰＮ２が高発現し、治療抵抗性を持っていた」とのこと。

 

このイヌに対して乳がんの発生を抑制する遺伝子を組み込んだ「ＴＤＭ－８１２」を投与したところ、上のグラフのように腫瘍体積が半分に縮小し、延命効果も確認された。

非常に意義のある結果でしょーよ！

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治験の概要は！？

「臨床試験登録情報」を見てみますと、トリプルネガティブ乳がん患者さんに週１回、ＴＤＭ－８１２を投与するもの。

主要評価項目は安全性と忍容性。

副次評価項目は有害事象発現割合、局所奏効割合です。

治験の終了は２０１８年１月末となっています。

そこからデータ解析をして発表となるので、今期中（２０１９年５月期）には発表になるでしょう。

 

今回の治験の目的は「安全性・忍容性の評価と局所内への投与量の推奨割合を決める」こと。

フェイズ１ですから、偽薬との比較試験でもなく、オープンラベル（医者も患者もＴＤＭ－８１２が投与されていることが分かっている治験）で行われます。

現在まで治験が中止されていないことから、おそらく主要評価項目である安全性・忍容性で失敗することはない！と思っています。

 

いつも予想を外しているけど、これは自信あり！！

 

……ただ安全性が確認されるだけでは真の成功とはいえるかどうかは微妙なところ。

問題は次の段階に進めるか、もっといえばお金を出してでも進みたいと思う製薬企業が現れるか、です。

安全性試験と言えども、副次評価項目である「奏功割合」、または「ＲＰＮ2の発現を抑制できるデータのようなものがとれるか」、に注目したいです。

 

これで有効性がありそうと示唆されれば、フェイズ２以降の製薬会社への導出が現実味を帯びてきます。

というのも、何度も言いますがＴＤＭ－８１２は治療抵抗性を持つＲＰＮ２遺伝子の発現を抑制し、がん細胞のアポトーシスを誘導するものです。

ＴＤＭ－８１２単体でもがんの奏功が認められるなら、治療抵抗性を解除してやれば、既存の抗がん剤との併用でさらに大きな有効性が出るのでは？

既存の抗がん剤を販売している製薬企業との提携、なんてことを期待しちゃうのです。

作用機序が素人にも分かりやすいっていうのは結構重要なポイントだと思っています。

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ＴＤＭ－８１２が対象とする市場規模は？

パイプラインの価値を評価するのに、市場規模は外せないところ。

トリプルネガティブ乳がんは２０万人程度と推定される乳がん患者の内、１０～１５％と言われています。

だけど当然のことながらＴＤＭ－８１２の薬価がどうなるかは分かりません。

 

他に何か参考になるデータがないかなぁと探していると、富士経済が２０１３年に発表した調査結果がありました。

国内の抗がん剤のうち、乳がん向けの抗がん剤は１，０００億を超える大きなマーケットとなっています。

２０２１年には約２，０００億になると予想が。

【出典：富士経済　医療用医薬品の国内市場調査を実施】

 

ザックリ計算にもほどがありますが、トリプルネガティブ乳がん向けの市場は２００億～３００億程度あると推計できます。

まぁ実際こんなもんじゃないでしょうか。

国内だけでも一定程度の市場規模はあることが分かりました。

 

それよりもＲＰＮ２は、別に乳がんだけに特異的に発生する遺伝子ではないので、他のがんにも適応は可能だと考えられます。

がんセンターもフェイズ１で「ＴＤＭ－８１２」によって治療抵抗性の解除が示唆されれば、抗がん剤との併用による全身投与への適応拡大も検討したいとのこと。

場合によっては乳がんだけじゃなくて、他のがんでの開発の権利もまとめて導出することもありえるわけです（あくまでも可能性の話です。今の段階では「夢」のお話し……）。

というわけで全然注目されていませんが、個人的にはかなーり重要な治験だと考えています。

 

核酸医薬品の導出事例はこんな感じだ！

ちなみに、これまでに国内企業が絡む核酸医薬品の導出事例としては下記のようなものがありました。

・日本電工「ＮＤ‐Ｌ０２‐ｓ０２０１」

適応症：肝硬変及び肝硬変の前段階のＮＡＳＨ、Ｃ型肝炎に伴う肝線維症

契約内容：グローバル独占ライセンス契約

契約一時金：１億ドル（その他、マイルストーン、販売ロイヤリティ）

導出先：米ブリストル・マイヤーズスクイブ（ＢＭＳ）

導出時期：日米欧での臨床第１相ｂ／２相試験の中間結果が出てから

共同研究先：札幌医科大学

【参考：日本電工ニュースリリース２０１６】

 

・リボミック「ＲＢＭ００４」

適応症：疼痛領域（痛み止め）

契約内容：グローバル独占ライセンス契約

契約一時金：３，０００万円（マイルストーン含め３億。別に、出資金３億）

導出先：藤本製薬

導出時期：前臨床

【参考：四季報ＯＮＬＩＮＥ】

 

・アルナイラム（米国）「ＡＬＮ－ＲＳＶ０１」

適応症：ＲＳＶ感染症（呼吸器多核体ウイルス）

契約内容：日本・アジアにおける独占ライセンス契約

契約一時金：１５００万ドル（その他、マイルストーン総額７８００万ドル、販売ロイヤルティ１０％）

導出先：協和発酵キリン

導出時期：フェイズ２実施中

＊フェイズ２ｂで有意差を出せず失敗しました。

【参考：日経バイオテク】

 

・ボナック「ＢＮＣ－１０２１」

契約内容：日本における独占ライセンス契約（原薬を除く）

適応症：特発性肺線維症

契約一時金：不明

導出先：東レ

導出時期：前臨床

【参考：東レニュースリリース】

 

まぁとんでもない大型契約からお小遣いレベルの契約までばっらばらであんまり参考になりませんね。

当たり前か。

別に「核酸医薬品だから」高く売れるわけじゃなくて、結局はその薬の有効性が大きいか、副作用が小さいか、患者数が多いか、どの程度のエリアをカバーするか、一言でいえば「成功しそうで売れそうか？」で契約金の額も決まってきます。

 

３Ｄマトリックスの場合は国内治験であることと、仮に成功したとしてもフェイズ１ということ。

トリプルネガティブ乳がんという、増えているとはいっても患者数が限定した病気なこともあって、どんなもんなんでしょ。

国内でトリプルネガティブ乳がん患者さんへの局所投与に限定した導出ならたいした金額にならないでしょうが、他の適応症の開発も含めてグローバルに導出するならそこそこいくかも。

 

これもまた現段階では夢の話ですが。

製薬会社もこの段階で大きなリスクは取れないと思うので。

もしかしたら導出せずに、マトちゃん主導の企業治験でフェイズ２に突入という選択もあるのかも。

いずれにしても、３ＤマトリックスのＤＤＳはあらゆる核酸医薬品に応用できるので、ＴＤＭ－８１２の導出もそうなんですが、ＤＤＳ「Ａ６Ｋ」の導出が実現するかに注目しています。

 

ちなみに、フェイズ２で失敗したアルナイラムの「ＡＬＮ－ＲＳＶ０１」はマトちゃんのＴＤＭ－８１２と同様、局所投与。

安全性はほぼ証明されましたが、有効性でわずかに有意差を示せなかったそうな。

やっぱり治験は明けてみるまで結果は分かんないですね。

【参考：日経バイオテク】

上の記事によるとアルナイラムの治験デザインの下手さを指摘しています。

マトちゃんもこの辺の下手さは止血材や後出血予防材で実証済みだ！

やっぱり、フェイズ２は自力でやらないで、どこかに導出してやってもらったほうが良いかも……。なんちって。

まとめ

・ＴＤＭ－８１２のフェイズ１は２０２０年１月末終了予定！

・安全性試験は成功の可能性が高い！

・その後の導出活動に注目！

 

相変わらず３Ｄマトリックスは翌々期（２０２０年決算）に止血材販売だけで、売上５３億、営業利益２０億というトンデモ計画を立てています。

ちなみに今んところはこれっぽっちも信用してないです。

せめて売上半分の２５億、利益トントンくらいいってほしいけど、これまでの流れから言ってそれも厳しいかな……。

今期５億くらい売上られれば、その水準達成もちょびっと見えてきそうなんですが。

 

本当に欧州・アジア（日本除く）止血材販売だけで２０億の黒字をあげられるなら、今回紹介したＴＤＭー８１２や他の後出血予防材や癒着防止材といったパイプラインの価値もあわせて時価総額２，０００億くらいあってもおかしくないと思うぞ！

さすればyukiyukiさん、大金持ちに！

出来高も悲しいくらいに少ないですが、止血材の販売動向とともに８１２の治験結果及び導出にもひっそりと期待しております。

＊投資は自己責任・余剰資金で！

【追記】2018年3月医師主導治験が終了しました！　症例数が足りず治験継続です。

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