スリーディーマトリックス(7777)の止血材の有効性について調べたぞ！

今日紹介したい銘柄はぼくが愛してやまないスリー・ディー・マトリックスさんです。

一時は時価総額1,800億円までいったバイオ界の優良児ですが、2015年12月期には売上100億予想からなんと5,100万円というお笑い下方修正を発表。その後は毎年のように超絶下方修正を出しまくり投資家からの信用は完全に失墜します。ついに株価は高値の10分の１以下になりました（いわゆる逆テンバガーってやつです……）。

ああぼくの含み損が増えていく。。。

はい、ド下手くそです。

というわけで今日は自分への戒めも含めて、この会社について見ていきます。

スリーディーマトリックスはこんな会社だ！

まずはホームページから会社概要を。

1992年に米国マサチューセッツ工科大学（MIT）のShuguang Zhang博士によって発見された自己組織化ペプチドを基盤技術とし、MITからのライセンスをもとに、グローバルな事業を展開しています

出典：https://www.3d-matrix.co.jp/about-us/index.html

なんだか難しそうですけど、要は「自己組織化ペプチド」ってもんを使って、色んな医療機器（材料）を開発して、製造販売している会社です。

自己組織化ペプチドとは、「アルギニン酸」、「アラニン酸」、「アスパラギン酸」の3つのアミノ酸を繰り返して16個に組み合わせた構造になっています。透明の液体ですが血液に触れると、瞬時にゲル化する特性を持ちます。

こんなものを使ってどんな医療材料ができるんだって話ですよね。具体的なパイプライン（製品）は下記の通りです。

【止血材】

【歯槽骨再建材】

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【粘膜隆起材】

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【創傷治癒材】

【DDS】

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などなど

 

色々ありますが、代表的なのはなんといっても止血材。スリーディーマトリックスの最重要パイプラインです。

血を止めるあれですよ！　あれ！

手術などで出血したとき、３Dマトリックスの自己組織化ペプチド（製品名Purastat）を患部に塗布すると、ゲル化したペプチドが患部を塞いで止血するイメージです。

では３DMの止血材が従来のものと比べてどこが優れているのか見てみます。

  

３DマトリックスのPurastatはこんな止血材！

日本のベンチャー企業スリー・ディー・マトリックスが開発した止血材は、透明な液体で、人体の構成成分である３種類のアミノ酸を化学合成したペプチドを原料としている。また、数多くの安全性試験をクリアしており、安心して使用できるという利点がある。～中略～　従来の止血剤が抱える、エイズやＣ型肝炎ウイルスに感染するリスクを避けることが出来る。

出典：企業家倶楽部2012年12月号　注目企業

現在医療現場で使用されている止血剤とは異なり、感染リスクがなく、扱いやすいのが3DMの止血材Purastatの最大の利点となっています。

 

【Purastatの世界での開発販売状況！！】

そしてこのPurastatの世界での開発・販売状況です。

【日本】

・2011年5月、新医薬品・医療機器の認証機関であるPMDAに承認申請

……ところが有効性を証明するデータが不足しているとの理由で、承認が下りず。

・2015年3月　製造販売承認申請を取り下げ

・2017年4月　PMDAに新たな治験計画届を提出

⇒内視鏡的粘膜下層剥離術下（ESD）の漏出性出血に対する止血効果等に適用を絞って、再治験を行う。

【追記（2017年8月8日）】ついに再治験が始まりました！　まずは内視鏡領域に絞って承認を目指します！ 成功を祈る！

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【米国】

・ 2013年2月 IDE（治験医療機器に対する一部規則の適用免除）を提出

・ 2013年12月 FDAにRFD（指定要請書）申請の結果、医療機器認定を取得

・ FDAによる非臨床データの審査、及び臨床プロトコルの協議を継続中

⇒日本と同様、適用領域を絞るか、より止血効果に優れた次世代止血材で治験を行うかなど、FDAと面談を繰り返していると思われる。

 

【欧州】

・2016年1月にCEマーク（EU加盟国等に製品を流通・販売するため必要な国際的な基準適合マーク）を取得

・KOL（影響力を持つ医師などの専門家）・有力医療施設をターゲットに、国ごとに販売代理店を経由して販売

・EU全域に販売網・プロモーション機能を持つ販売パートナー候補先カバーする販売パートナーを探索中

⇒未だ締結できず。３Dマトリックスが納得する条件で締結するには、各国での止血材の販売実績が必須と思われる。

 

【その他アジア・南米など】

・2015年10月　オーストラリアにおける止血材の非独占販売契約をMaquet社と締結

・中国での止血材の開発・販売権をCHINESE PEPTIDE社に許諾。マトちゃん450万ドルゲット！

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・その他、各国で現地販売代理店と契約し、止血材を販売中。

 

 

一連のイベントの中で3DMの株価暴落のきっかけとなったのは、なんといっても日本の承認申請の取り下げです。

これが投資家にとって強烈なインパクトがありました。

なんせ会社の計画が根本から変わっちゃったんですから。

つまり、承認を降りた段階で提携先の扶桑薬品からマイルストーン収入（開発進捗に応じて支払われるお金）を得ることになっていたんですが、まずこれが消えました。さらに再治験となると費用も非常に掛かります。

収益が消え、コストが増えるので、当然企業価値は下落。

そして追加の治験期間と当局の審査期間を考えれば、仮にうまくいったとしても販売開始は数年先となるため、投資家は大失望しました。

 

こ、これだけじゃないぞ！

・欧州では2015年5月期中に大手の医療機器メーカーに止血材の販売権を付与し、対価として20億円をゲットする計画でしたが契約には至らず……、それでも契約交渉は最終段階にあり2016年5月期の第三四半期末にはまとめますといっておきながらまたしてもまとまらず……、今度は来期中にはまとめます頑張りますって言い始め……以下無限ループ。

 

ま、まだまだ！

・3DMは当初「病院側から早く持って来いって言われてるし、利益率も良いからパートナーと契約交渉しつつ直販でも売ってくよー」って自信満々でしたが、実際はこの直販でも計画値と比べて全然売れませんでした。

[voice icon=”https://yukiyuki13.net/wp-content/uploads/2017/06/face6.gif” name=”（株主A）” type=”l fb”]「やっぱこの製品ってあかんやつなんじゃないの……？」[/voice]

[voice icon=”https://yukiyuki13.net/wp-content/uploads/2017/06/face6.gif” name=”（株主B）” type=”l fb”]「ついでにアメリもいつになったら治験すんねん……。……？」[/voice]

と投資家の会社への不信感がアメーバにみたいに膨れ上がり、ついに爆発。

 

 

やべーぞこの会社！　逃げろ逃げろー！

というような状況ですかね……。

中国での独占開発・販売権の許諾には成功し、4.8億円の一時金はゲットしましたが、所詮一時金は一時金。

信頼回復には至っておりません。

 

ではではではでは！！！！

この止血材は本当にもうあかんやつなのか！！！

ど素人の僕にはわからないので、グーグルスカラー先生などに訊いてみました！

 

【Purastatは本当にダメダメ止血材なのか！？　はたまたとんでもないポテンシャルを秘めているのか！？】

 

まずはこんな論文が……

A total of 33 anastomotic graft sites in 25 patients were evaluated, and the averaged primary and secondary efficacy rate was 94.5%. No postoperative bleeding or adverse events(including serious adverse events) with a causal relationship to treatment were observed. Novel Infectious Agent-Free Hemostatic Material (TDM-621) in Cardiovascular Surgery

出典：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22986759

 

25人の患者（33カ所に適用）に対して、有効率は94.5パーセント。また安全性についても問題なかったとのこと。 さて、94.5%という数字をどう見るか。

会社発表では既存の競合品に対して止血率に遜色はないと言っているので、多分、そんな悪くもないけど良くもないって数字なんでしょう。

 

さらに他の論文を見ると……

本邦における既承認の止血材報告論文において、心臓血管外科領域における滲出性出血の完全止血率が23.1％～100％、TDM-621の臨床上の有効率87.9％であり、ほぼ同等と考えられた。

出典：感染因子を含まない新規止血材(TDM-621)の心臓血管外科領域における有用性の検討　益原, 大志

 

なるほど。やはり既存のものと比較すると同等程度の有効性みたいですね。まあこの実験はマウスで行ったものですから、人間とは単純に比較できないかもしれません。

それにしても23.1％の有効率でも承認されているものもあるんですね。。。こわっ！

 

もう一個論文です……

The hemostatic effects were assessed in 12 patients. It was “remarkably effective” in 11 patients and “effective” in 1 patient. The operability was “very easy” in two patients, “easy” in eight patients and “acceptable” in two patients. No secondary hemorrhage was observed in all of 12 patients.

出典：Initial clinical trial of a novel hemostat, TDM-621, in the endoscopic treatments of the gastric tumors

内視鏡的粘膜切除術（EMR）や内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）でTDM-621（purastat）が使われた例です。Purastatは内視鏡でも使えるというのが利点のひとつですからね。ふむふむ。

止血効果は、12人の患者に使用され「非常に有効」が11人。「有効」が1人。操作性も「非常に簡単」が8人……。ふむふむ。

 

 

 

……え？　有効性100%やん！！すごいじゃんPurastat！！

 

 

 

まあサンプル数少ないけどさ。

 

 

ひとまず既発表論文については悪い材料は見当たりませんでした。

第一回目の治験結果について見られれば良いんですが、当然そんなものは公開されておりません。

 

さらに欧州における承認後の臨床試験での医師の評価（抜粋）は……

ピュアスタットは思った通りの止血効果で、満足している。使い易いし、適用した後も透明なのは利点である。固まらないのでジェルの上からでも必要があれば縫うことができる。

(Royal Brompton & Harefield NHS trust, UK)

 腹腔鏡下の腎臓部分切除に使用したが、鏡視下かつ止血材の適用が難しい垂直な出血面でも止血することができ、大変素晴らしく驚いている。使い勝手も良く、鏡視下腎臓部分切除に使用できるような止血材は多くないので、継続して他の症例でも使用していきたい。”

(Hôpital Saint Louis, France)

“処置部位が臓器の天井側や側面に位置していてもピュアスタットがきちんと適用した部位にとどまり垂れ落ちないことにとても驚いた。鏡視下で止血材を使用した後も視野が確保できとても良い。フィブリン糊に比べると格段に適用しやすい。”

(Edouard Herriot Hospital, France)

出典：平成28年4月期第2四半期決算説明会資料

 

おいいいい！！

大絶賛じゃないですか！

売れるの間違いないだろこれ！

 

……あ、でもこれって会社の説明会資料に載っているものなので、良い意見だけを抜き出して発表している可能性ありです。

なもんで、これはあんまり信用してないっす。

 

ただ、ここに来て、３Dマトリックスの止血材には、単純な止血効果だけではなく副次的な効果もあることが分かってきました。

それがこの論文です。

Forty-seven patients with 53 lesions, including 14 (29.8%) previously on antithrombotic therapy and 2 (4.3%) requiring heparin bridge therapy, were analyzed; 2 patients were excluded, 1 with perforations and 1 with persistent coagulopathy. The mean size of the en bloc resected specimens was 36.5 ± 11.3 mm. The rate of post-ESD bleeding was 2.0% (1/51; 95% CI, 0.03-10.3). Transitional rate to the healing stage of ESD-induced ulcers at week 1 was 96% (49/51). Subsequent endoscopies demonstrated the scarring stage in 19% (9/48) and 98% (41/42) at weeks 4 and 8, respectively. No adverse effects related to this solution occurred.

出典：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26608126

英語もできない、医学的知識もないど文系のワタクシにはかなりきつい……。

とりあえずESDっていうのが、胃や大腸の癌手術の術式のこと。

粘膜にできた癌の下層部分に薬剤を注入し、患部を浮かせた後、病変部の周辺から粘膜下層を剥ぎとっていく手術です。

メジャーな手術ですが、このESDには手術中の出血以外にも大きなリスクがありました。

それが術後の再出血です。

 

約5%程度の割合で発生すると言われています。

5%という数字が高いか低いかは判断が分かれるところですが、個人的には高いと思っています。

だって、後出血が起これば、再手術ですからね。

 

論文の内容に戻ります。

これによると、ESDの手術に３Dマトリックスの止血材を用いると、術後出血が2%に抑えられたとのこと。

さらに、その後１週間で96%が治癒段階に移行したもよう。

 

つまり、ESD手術における出血を止めるのはもちろん、後出血の予防効果もあるし、潰瘍治癒も促進できるし、良いことずくめだぜ！！ってことですね。

 

論文の著者は日本のESDの権威として知られる浦岡俊夫先生。

掲載された雑誌「Gastrointestinal Endoscopy」はアメリカ消化器内視鏡学会の機関誌で、内視鏡分野においては非常に評価の高い雑誌です。

 

【追記（2017年6月28日）】3Dマトリックスは次世代止血材の開発にも乗り出しました！

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【んじゃあなんで日本で承認されなかったの？】

とはいえ、論文を見る限り特に悪材料は見当たらず。むしろ好結果。

ではなぜ日本では一回目の申請で承認されなかったのか。

 

フィスコレポートによると……

 止血効果がないと判断されたわけではなく、止血効果を客観的に判断するデータが不足していると思われる。

出典：フィスコレポート

なるほどですね。

止血効果があるかどうかを決定するのは、医師の主観に基づきます。

なもんで、最初の治験では、3Dマトリックスの止血材の効果は、客観性に欠けると判断されてしまった。

再治験はどうなるか。

できるだけ精度の高い試験を要求するPMDAと、治験費用も抑えたいしできるだけ成功確率も高まる試験をしたい3DM。

両社の折衝が続きまして、ついに再治験のデザインが決まりました！

内視鏡的粘膜下層剥離術下（ESD）の漏出性出血に対するTDM-621の止血効果等の有効性評価や安全性評価を行うとのこと。

 

浦岡先生の論文にもありますように、「内視鏡で使える止血材」「後出血への予防効果もある止血材」としての利点を前面に押し出して、治験に挑むことになりました。

今度こそ成功してほしい！　期待しています！

（それにしても一回目の取り下げが遅すぎるんだよなあ……。四年近くも無駄にして……。社長も承認は近いという感触があるとか言いながら全然だったんじゃん……ぐちぐちぐち）

 

【とにかく売れない止血材！】

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ヨーロッパ、南米と軒並み計画値割れの販売状況です。

アジアだけは辛うじて達成しましたが、それも１Qにまとめ買いが入った影響が大きいと思います。

南米にいたってはおとーちゃんの年収レベル。

マトちゃんは「医者は保守的だから慎重なんだよ！　コンビニで売ってるお菓子の新商品とはちげーんだよ！（意訳）」って言い訳してますが、もう販売開始してから大分経ってるからね。

しかも岡田新社長は計画値の確度はかなり高いって言っちゃってたからね。

それでもこんな売れてないんだから、投資家の信頼回復にはまだまだ時間がかかりそうです。

 

【3Dマトリックスが復活のため成すべき課題！！】

３DMの今後はやはり止血材の進展にかかっているでしょう。

ぼくが考えるキーイベントです！

・欧州の販売パートナーが決まるか？

残念ながら直販だけではなかなか売上増が期待できない。マーケティングコストもデカいしさ。なので今回の下方修正のお知らせに書いてありますが、パートナーが決まり次第、このパートナーに販売窓口を集約化するという戦略に転換したのでしょう（従来の計画では直販と提携先による販売の両輪でまわしていくとしていました）。

＊その後、ぼくがIRに問い合わせたところ、販売戦略については現在も検討中とのことです。詳しくは下記の記事をご覧ください。

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ではパートナーは決まるか！？

これは他国での販売実績にかかっていると思います。日本で承認されなかった、直販でもそんな売れてないなど、提携候補先にとってPurastatの商品価値は下がっているはずです。3DMが納得できる条件で契約するには、これはもう臨床データの蓄積はもちろん、とにかく欧州での直販や他国での販売実績を上げるしかない！

欧州以外の色んな国では販売パートナーも決まり、承認もとってきているので、今後どれだけの実績を上げられるか。

無理なら再び増資でしょう……。

＊【追記】2018年6月　増資発表しました！
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・日本の再治験成功！

これはもちろんですね。日本は扶桑というパートナーも決まってるし、承認を受けたときのマイルストーンもデカい。一回目と変わりましたので、マイルストーンの金額は変わるかもだけど。

とにかく有意な止血効果が証明されることを期待したい！

あと、やっぱり国内の進捗って株価反応するんですよね……。

 

・アメリカの治験開始

個人的には、難易度は最も高いですが、大いに期待しております。

1,300億という圧倒的な市場規模を持ち、MITという最強のパートナーもいる。

アメリカでは相当3DMの知名度も高いとのこと！（上場時の説明会で髙村社長言ってたもん）

 

3DMは創薬ベンチャーとは違い、自前で作って自前で売る製造販売業者（製造販売は委託）。なもんで売上はまるまる自社に入る。粗利は60～70%（代理店を挟まない直販の場合）ですから、売上の数％をロイヤリティとしてもらう創薬系とは違って当たればデカい！（外れても逆の意味でデカいけど！）

＊一足先にアメリカでは癒着防止材の申請を行いました。

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・PuraStatの適応拡大

PuraStatは止血効果だけではなく、後出血予防効果や癒着防止効果が注目されています。そこで3DMはPuraStatの適応拡大に動いています。

後出血予防材や癒着防止材の開発がそれ。

後出血予防材は一度CEマークの申請を行いましたが、日本での止血材同様に比較試験を求められました。

競合製品が山ほどある止血材と比べて、後出血を予防する医療機器は現在ありません。

癒着防止材についてもシート状のものがスタンダードなため、ゲル状の癒着防止材は使い勝手の面からいっても競争力があると思います！

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・DDS（薬物 輸送（送達）システム）の進捗

３DMは国立がんセンターと次世代の医薬品である「核酸医薬品」の共同開発も行っています。なんで自己組織化ペプチドを使った医療材料を開発している3DMが医薬品を？という話ですが、これまで核酸医薬品の課題であった体内で分解されやすい特徴を解決する「DDS（ドラッグデリバリーシステム）」に、3DMの界面活性ペプチドが使われているのです。

髙村元社長もかなり期待していると言っていた製品！！

……だけどこれはまあ、まだまだ先の話になりそうなんで、とりあえず置いておこう。忘れたころに製薬企業との大型契約なんてもんが出ることを夢見て。

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以上、これがスリーディマトリックスという会社です。

今んところ全然うまくはいってないけど、ぼくは大逆転を信じているよ。

がんばれ3Dマトリックス！　援しているぞ！

＊追加情報じゃんじゃん追記してます。

その後の3Dマトリックスの最新の状況は下記の記事をご覧ください。

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